Le vivant, une source d’inspiration à imiter

La compréhension fine des phénomènes biologiques à l’œuvre dans l’émergence des pathologies et dans les mécanismes de défense des organismes face à ces pathologies fournit une source intarissable d’innovations. Trois exemples caractéristiques de la bioinspiration à TIMC-IMAG sont développés.

Une caractéristique de la biologie qui englobe les concepts de la biomimétique et de la bioinspiration est l’auto-assemblage de molécules dans des systèmes fonctionnels aux dimensions du nanomètre. Un exemple de ces systèmes nanostructurés biologiques est l’assemblage des membranes cellulaires. Ces assemblages de membranes permettent la compartimentation des cellules biologiques pour rationaliser la fonction globale des organismes complexes (par exemple des bactéries, des plantes, des animaux). Cette organisation fournit également un environnement dans lequel des protéines peuvent se stabiliser de façon structurelle et fonctionnelle. La compréhension des particularités de ces membranes naturelles a permis de concevoir et développer des systèmes biotechnologiques biomimétiques nanostructurés. Par exemple, les chercheurs de TIMC-IMAG ont conçu des dispositifs qui fournissent une alimentation électrique basée sur le transport membranaire d’ions. La compréhension de la manière dont les cellules exploitent le glucose comme source d’énergie a permis aux chercheurs de TIMC-IMAG de proposer une biopile à glucose implantable qui pourrait alimenter des dispositifs médicaux [1]. Un « organ-on-chip » a été développé, destiné à accélérer la conception de biomarqueurs de l’évolutivité de différents cancers [2]. Des protéines de membranes de bactéries pathogènes ont pu être obtenues dans leur environnement membranaire naturel afin de pouvoir étudier leur fonction et également développer des vaccins efficaces [3].

Autre exemple : un mécanisme particulier d’injection de toxines de Pseudomonas aeruginosa, qui permet naturellement à ces bactéries l’injection de protéines à l’intérieur de cellules cibles de l’hôte, a été détourné de sa fonction par bioingénierie. Ceci a conduit à la proposition d’une méthode originale d’immunothérapie active et spécifique (comme une vaccination) applicable à des cancers ou à certaines infections [4] [5].
Les chercheurs de TIMC-IMAG poursuivent le développement de médicaments vivants bioingéniérés (Live Biotetherapeutics) en modifiant par ingénierie métabolique des bactéries afin de leur confier des fonctions diverses, soit de synthèse de molécules actives, soit d’orientation de la réponse immune.

Dernier exemple : les parasites et le système immunitaire ont évolué ensemble depuis des millénaires. Les parasites ont appris à tromper leurs hôtes, ou à les utiliser à leur avantage pour se pérenniser. Pour sa part, l’hôte a développé divers mécanismes de réactions immédiates pour contrer l’infection parasitaire. La plupart du temps, un gène majeur code une molécule capable d’interagir avec le pathogène, ce qui permet de contrôler l’issue de l’infection. Pour rechercher ces gènes de contrôle de la susceptibilité aux infections, les chercheurs utilisent des modèles animaux qui permettent de contrôler l’agent infectieux, l’environnement et le fond génétique de l’animal infecté. Par balayage des génomes d’animaux résistants versus sensibles, les travaux issus de TIMC-IMAG ont permis de caractériser Toxo1, une région chromosomique que l’on retrouve chez les mammifères et qui est prédictive de la résistance naturelle à la toxoplasmose. Cette région contient un gène impliqué dans la détection de signaux de danger intracellulaire et le polymorphisme de ce gène a été associé à la sévérité de la toxoplasmose congénitale chez l’homme [6]. Cette découverte devrait permettre d’améliorer la prévention de la toxoplasmose tant en médecine humaine que vétérinaire (prédiction génétique de la résistance et nouvelles molécules thérapeutiques).

Publications :

1. El Ichi S, Zebda A, Alcaraz JP, Laaroussi, A, Boucher F, Boutonnat J, Reverdy-Bruas N, Chaussy D, Belgacem MN, Cinquin P, Martin DK (2015). Bioelectrodes modified with chitosan for long-term energy supply from the body. Energy & Environmental Science, 8:1017-1026. DOI : 10.1039/c4ee03430a
2. Picollet-D’hahan N, Dolega ME, Liguori L, Marquette C, Le Gac S, Gidrol X, Martin DK. A 3D Toolbox to Enhance Physiological Relevance of Human Tissue Models. Trends Biotechnol. 2016 Sep ;34(9):757-769. DOI : 10.1016/j.tibtech.2016.06.012
3. Maccarini M, Gayet L, Alcaraz JP, Liguori L, Stidder B, Watkins EB, Lenormand JL, Martin DK. Functional Characterization of Cell-Free Expressed OprF Porin from Pseudomonas aeruginosa Stably Incorporated in Tethered Lipid Bilayers. Langmuir. 2017 Sep 26 ;33(38):9988-9996.DOI : 10.1021/acs.langmuir.7b01731
4. Le Gouëllec A, Chauchet X, Laurin D, Aspord C, Verove J, Wang Y, Genestet C, Trocme C, Ahmadi M, Martin S, Broisat A, Cretin F, Ghezzi C, Polack B, Plumas J, Toussaint B. A safe bacterial microsyringe for in vivo antigen delivery and immunotherapy. Mol Ther. 2013 May ;21(5):1076-86.DOI:10.1038/mt.2013.41
5. Chauchet X, Hannani D, Djebali S, Laurin D, Polack B, Marvel J, Buffat L, Toussaint B, Le Gouëllec A. Poly-functional and long-lasting anticancer immune response elicited by a safe attenuated Pseudomonas aeruginosa vector for antigens delivery. Mol Ther Oncolytics. 2016 Dec 14 ;3:16033. DOI:10.1038/mto.2016.33
6. Cavailles P, Flori P, Papapietro O, Bisanz C, Lagrange D, Pilloux L, Massera C, Cristinelli S, Jublot D, Bastien O, Loeuillet C, Aldebert D, Touquet B, Fournié GJ, Cesbron-Delauw MF. A highly conserved Toxo1 haplotype directs resistance to toxoplasmosis and its associated caspase-1 dependent killing of parasite and host macrophage. PLoS Pathog. 2014 Apr 3 ;10(4).DOI : 10.1371/journal.ppat.1004005